免疫缺陷：破碎的长城

免疫缺陷：破碎的長城: "

浙江安吉的一名嬰兒在注射卡介苗後發生播散性卡介菌病，不幸去世。這將本已令無數國人揪心的疫苗安全問題再次推向輿論熱議的中心。經過對此事的調查，有關人士表示，此次疫苗接種後出現的不幸是一個小概率事件（發生率大約為百萬分之一），原因在於患兒本身患有一種名叫「高IgE綜合徵」的免疫缺陷病。患有免疫缺陷病的人群在接受類似卡介苗等活菌接種後極有可能引發難以控制的感染。那麼，所謂的免疫缺陷是怎麼一回事？

什麼是免疫缺陷病?

關於免疫缺陷病，大家可能更熟悉的是「獲得性免疫缺陷綜合徵」，即艾滋病（AIDS）。該病是由於HIV病毒感染人體，造成免疫細胞功能障礙，無法對癌細胞或病原體產生良好的抵抗力，多數患者最終將死於腫瘤或多種機會致病菌的感染。HIV本身並不致命，但感染HIV後的免疫系統卻彷彿破碎的長城，在敵軍面前形同虛設。

不過，導致免疫缺陷的凶手可不止HIV一個。根據免疫缺陷的發病原因，醫學上將其分為先天性免疫缺陷病（PIDD）和獲得性免疫缺陷病（SIDD）。造成後者的最常見原因有營養不良、感染、藥物、腫瘤等等。很多常見病毒如麻疹病毒，鉅細胞病毒，EB病毒等均可引起獲得性免疫缺陷，HIV只是其中最出名的一個罷了。一些做過器官移植的患者由於需要服用免疫抑制劑來對抗排異，這些藥物常常也是造成免疫缺陷的重要原因。

至於先天性免疫缺陷，則多數是由於遺傳性發育缺陷所導致的免疫功能不全，這意味著人體的免疫長城在建造時就有了瑕疵。本文開頭患兒被診斷的「高IgE綜合徵」，正是先天性免疫缺陷病的一個罕見類型，它們多已被證實與基因改變有關。科學家們發現，多數呈現常染色體顯性遺傳的高IgE綜合徵存在STAT3基因的突變，該基因是一個涉及多種免疫信號傳遞的調節者，缺乏這種基因的人會有某些炎症反應的反常激活，引起相關組織和器官的病變（如皮膚濕疹、肺炎，念珠菌病、顱縫早閉等）；同時，受STAT3基因調控的IL-21（白細胞介素-21，具有廣泛的免疫調節生物學功能，可促進B細胞的增殖分化，免疫球蛋白的生成）信號通路也會因此發生缺陷，其結果將會導致大量IgE的產生。高IgE綜合徵患者的血清中存在超過2000IU/ml的IgE（正常人血清總IgE水平大約在數十到數百IU/ml之間），原因即在於此。

疫苗，免疫缺陷者不宜

為什麼患有免疫缺陷的人接種疫苗之後，不但起不到預防疾病的作用，反而會染上該病呢？

人體的免疫反應大致可分為固有免疫應答和適應性免疫應答兩大類。前者包括皮膚、粘膜的物理阻擋作用、部分細胞分泌的殺菌或抑菌物質以及細胞的吞噬殺傷作用等，類似長城堅固的城牆和城牆上站立的弩手，是針對外來病原體的第一道防線；適應性免疫應答則主要指淋巴細胞的活動，類似長城內側的駐軍，兵種多樣，各有特長。其反應雖慢，但經過調動後能夠對來犯之敵形成精確打擊，有些還具有記憶能力，是抗擊感染的主力。而疫苗即是以抗原誘導適應性免疫應答，誘使機體產生對特異抗原的主動免疫。

卡介苗是一種減毒活菌疫苗，正常人人工接種後，接近於一次輕微的自然感染，經過體內巨噬細胞的加工處理，將其抗原信息傳遞給免疫活性細胞，使T細胞分化增殖，能形成致敏淋巴細胞，當機體再遇到結核菌感染時，巨噬細胞和致敏淋巴細胞能迅速被激活，執行免疫功能，引起特異性免疫反應。但有免疫缺陷的兒童接種卡介苗後，由於無法啟動有效的免疫應答，就相當於感染了卡介菌，並發生全身散播。

免疫缺陷病，無法篩查和治療嗎？

免疫缺陷的種類非常多，在胎兒構建免疫防線的過程中，任何一個環節出了問題，都會造成出生後的免疫缺陷。比如B淋巴細胞發育缺陷會導致出生後缺乏某類抗體；T淋巴細胞的發育障礙則會引起細胞免疫缺陷，還有兩者同時缺乏的聯合免疫缺陷，後果更為嚴重。其他的還有補體缺陷、補體太多、白細胞粘附功能降低、吞噬細胞殺菌能力降低等等。因此，想要在胎兒出生前排除所有的可能性，花費的成本會非常高，而且還有許多免疫缺陷病目前尚沒有可靠的篩查手段，檢查更無從做起了。

雖然還無法篩查，對於先天性免疫缺陷我們也不是完全束手無策。由於此類疾病大多屬於基因病，通過在孕前和產前對雙親家系的遺傳病史進行細緻調查，能發現一部分基因攜帶者，也就能預知將來孩子的患病幾率。全數檢查固然不可能，但有的放矢還是可以增加篩查的效率。另外，疫苗對於先天免疫缺陷的兒童也並非100%不可接種：已有將麻風腮（麻疹、風疹、流行性腮腺炎）三聯疫苗成功接種於高IgE綜合徵患兒的先例。

此外，在修復免疫長城的努力中，我們也已取得了一些成績。比如，雖然人們尚未研製出可靠的HIV疫苗，但聯合應用抗病毒藥物已經使得HIV感染者獲得了較長時間的緩解期。對於某些先天性免疫缺陷，利用幹細胞移植的方法重建免疫系統已被證實效果良好。對於基因異常導致的免疫缺陷，採集患者的幹細胞，用正常的基因轉染之後再回輸患者體內，將使得正常的基因產物「生根發芽」，使病情得到緩解。這種療法已經在部分SCID（重症聯合免疫缺陷病）患兒身上獲得成功。除此之外，靜脈注射免疫球蛋白、利用抗菌藥物對抗或預防長期感染是目前針對此類疾病的一般手段，對於控制病情也具有一定效果。

參考文獻

Alexandra F Freeman, Steven M Holland. The Hyper IgE Syndromes. Immunol Allergy Clin North Am. 2008; 28(2): 277

《醫學免疫學》 人民衛生出版社

本文已發表於 果殼網 健康朝九晚五主題站《免疫缺陷：破碎的長城》

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